Neutrophils/lymphocytes ratio as early marker of toxicity in onco-hematologic disease treatment

 

Ana Carolina Dors¹, Laura Reckziegel¹, Vanderlei Biolchi¹, Geórgia Muccillo-Dexheimer¹

 

¹  Universidade do Vale do Taquari, Centro de Ciências da Vida. Lajeado, RS, Brasil.

 

 

Recebido em 11/02/2022

Aprovado em 06/12/2022

DOI: 10.21877/2448-3877.202200021

 

INTRODUÇÃO

 

As malignidades hematológicas são decorrentes de alterações moleculares que afetam a medula óssea e levam à falta de diferenciação e maturação celular ao longo dos processos hematopoiéticos.⁽¹⁾ No Brasil, de acordo com dados epidemiológicos, do ano de 2018, do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA), se estima que anualmente a incidência de leucemias afete cerca de 5.940 homens (5,75 a cada 100 mil homens) e 4.860 mulheres (4,56 a cada 100 mil mulheres). Os linfomas de Hodgkin afetam 1.480 homens (1,43 a cada 100 mil homens) e 1.050 mulheres (0,96 cada 100 mulheres), ao passo que os linfomas não Hodgkin acometem 5.370 homens (5,19 a cada 100 mil homens) e 4.810 mulheres (4,55 a cada 100 mil mulheres), sendo que as leucemias, linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin são as oncopatologias sanguíneas mais incidentes no Brasil.⁽²⁾

Segundo a Organização Mundial da Saúde,⁽³⁾ dentre as alterações mieloides, pode-se citar as seguintes neoplasias: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC) e síndrome mielodisplásica (SMD), ao passo que as modificações celulares dos componentes da linhagem linfoide podem se dividir em leucemia linfoide aguda (LLA), leucemia linfoide crônica (LLC), linfoma de Hodgkin (LH) e linfoma não Hodgkin (LNH). Além destas doenças onco-hematológicas, há o mieloma múltiplo (MM), que se caracteriza por ser uma neoplasia maligna dos plasmócitos.

O manejo terapêutico empregado para estas neoplasias visa sobretudo interferir no ciclo de divisão celular dos tecidos cancerosos evitando a expansão tumoral, sendo as sessões quimioterápicas as principais terapias com esta finalidade.⁽⁴⁾ Porém, o uso de substâncias químicas e de outros compostos, que suprimem o sistema imunológico, está diretamente associado ao aparecimento de efeitos adversos, sendo a toxicidade hematológica um deles.⁽⁵⁾ Para a avaliação da toxicidade, utilizam-se critérios estabelecidos pelo CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03),⁽⁶⁾ o qual avalia a gravidade das manifestações clínicas provocadas por estes efeitos colaterais baseando-se em cinco graus, em uma escala de 1 a 5, sendo que quanto mais próximo de 5, maior será o risco de morte. Portanto, grau 1 (leve) faz relação a sintomas brandos ou assintomáticos, onde não há necessidade de intervenção médica. Grau 2 (moderado) pode sugerir intervenção clínica. Para o grau 3 (grave), indica-se hospitalização e maior monitoramento. No grau 4 (risco de morte), necessita-se de rápida intervenção e o grau 5 refere-se à morte.

Os marcadores de progressão tumoral, assim como as reações inflamatórias desencadeadas pelo sistema imunológico, auxiliam na avaliação do prognóstico de portadores de câncer. Dentre estes, estudos sugerem que a relação entre componentes sanguíneos, por exemplo, a relação entre linfócitos e monócitos, tem atuado diretamente como indicador da ação neoplásica e da qualidade de vida dos pacientes.^(7,8)

Indivíduos portadores destas malignidades comumente possuem prognósticos ruins ou pouco esperançosos devido, por exemplo, à neutropenia e demais alterações nos componentes sanguíneos.^(9-12) Porém, avanços nas terapias químicas, hematológicas e no manejo clínico têm proporcionado melhores condições de vida para a maioria destes indivíduos e redução das taxas de mortalidade nos últimos 20 anos.^(13,14) Portanto, torna-se importante a investigação de marcadores que possam indicar e facilitar a determinação do prognóstico do paciente, auxiliando assim no controle e manejo durante o processo terapêutico. A presente pesquisa objetivou avaliar as relações entre os componentes sanguíneos com o prognóstico de pacientes diagnosticados com doenças onco-hematológicas.

 

MATERIAL E MÉTODOS

 

A presente pesquisa caracteriza-se como quantitativa em relação ao modo de abordagem, explicativa quanto ao objetivo e utilizou como procedimento técnico a análise documental, sendo que a obtenção dos dados ocorreu de forma retrospectiva. Foram analisadas evoluções médicas de pacientes com doenças onco-hematológicas, em tratamento, do Hospital Bruno Born de Lajeado/RS, no período de junho de 2016 a novembro de 2018.

Os critérios para exclusão de participantes foram: abandono do tratamento ou transferência para outros hospitais e diagnóstico de doenças subjacentes ou quimioterapia prévia em menos de 3 meses. Os dados contidos nos hemogramas dos pacientes, referentes à contagem dos elementos figurados do sangue, foram repassados para uma planilha elaborada utilizando-se o software Microsoft Office Excel versão 2013 (15.0.4420.1017). Analisaram-se as relações neutrófilos/linfócitos (RNL), plaquetas/linfócitos (RPL) e linfócitos/monócitos (RLM) antes e após a exposição ao tratamento de cada paciente. O ponto de corte para as relações foi definido de acordo com os valores da população estudada e analisado com base na curva Receiver Operating Characteristic (ROC). A sobrevida se baseou na data inicial do diagnóstico e no desfecho do tratamento dos pacientes (remissão da doença, doença ativa ou óbito).

Além disso, a análise levou em consideração características dos pacientes e das doenças, como tipo de malignidade sanguínea, tratamento, desfecho clínico e toxicidades agudas classificadas em graus de acordo com o CTCAE.⁽⁹⁾ Realizou-se um follow-up de 12 meses para avaliação de toxicidades e resposta ao tratamento. A análise estatística foi realizada empregando-se o software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, IBM) versão 20.0, em que se aplicaram testes estatísticos adequados conforme a distribuição encontrada. O nível de significância adotado foi de 5%, sendo considerados significativos valores de p≤0,05.

 

ÉTICA

 

Este projeto está vinculado ao Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, da Universidade do Vale do Taquari – Univates, intitulado “Utilização de padrões epigenéticos e imunológicos como marcadores de toxicidade e de progressão no tratamento de doenças onco-hematológicas”. Os dados foram obtidos a partir da observação de hemogramas disponibilizados pelo sistema Tasy do Hospital Bruno Born de Lajeado-RS. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (COEP) sob parecer número 1.619.803 e pelo Centro de Ensino e Pesquisa (CENEPE) do hospital.

 

RESULTADOS

 

Ao decorrer do estudo, foram avaliados 97 pacientes, portadores de doenças onco-hematológicas, como linfoma de Hodgkin (9) e linfoma não-Hodgkin (33), leucemia linfoide crônica (11), leucemia linfoide aguda (5), leucemia mieloide aguda (4) síndrome mielodisplásica (5), síndrome mieloproliferativa (19) e mieloma múltiplo (11). Estes foram analisados antes de serem submetidos ao tratamento quimioterápico, assim os valores obtidos fazem referência ao período de diagnóstico. Os pacientes também foram acompanhados ao longo do tratamento quimioterápico, durante o qual se observou a presença ou não de eventos tóxicos, os quais foram classificados dentre os graus 1 a 5 conforme as recomendações do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, acessado no CTCAE.⁽⁹⁾ Foram excluídos do estudo os indivíduos que apresentavam doenças subjacentes, história de quimioterapia prévia em menos de 3 meses e aqueles que foram transferidos ou que abandonaram o tratamento.

Primeiramente realizou-se o teste de normalidade Kolgoromov-Smironov para analisar a distribuição amostral, sendo elas consideradas não paramétricas. Desta forma, os dados são apresentados como mediana e percentil 25-75. Após foram realizadas comparações para as relações entre as células sanguíneas, obtidas através do hemograma dos pacientes antes do início do tratamento. Avaliaram-se as relações plaquetas/linfócitos, linfócitos/monócitos e neutrófilos/linfócitos, e estas foram comparadas com a presença de eventos tóxicos associados ao tratamento quimioterápico. Nesta comparação, foi encontrada diferença significativa na relação neutrófilo/linfócito prévio ao tratamento no grupo sem efeitos tóxicos em relação ao grupo com efeitos e grau 4 (Gráfico 1).

A partir da diferença significativa entre o grupo de pacientes sem efeitos adversos e os pacientes com grau 4 de toxicidade, foi realizada a Curva de ROC para a obtenção de um ponto de corte da relação neutrófilo/linfócito (Gráfico 2). O valor de corte obtido foi de 1,68.

Além disso, para a análise de risco de desenvolvimento de toxicidade foi realizado o teste de Qui-quadrado, em que se pode evidenciar que pacientes com relação neutrófilos/linfócitos abaixo de 1,68 apresentaram risco de 9,7 vezes (2,3 – 41,7) de desenvolvimento de toxicidade grau 4 (p=0,001) (Tabela 1).

Gráfico 1

Relação de neutrófilos/linfócitos obtidos no hemograma prévio ao tratamento com as toxicidades durante o tratamento quimioterápico Kolgoromov-Smirnov não paramétrico. Teste de Kruskall-Wallis, seguido do teste de correlações múltiplas de Dunn. *Diferença estatisticamente significativa (p=0,048) na comparação do grupo sem efeito tóxico com o grupo de toxicidade grau 4.

Gráfico 2

Ponto de corte da relação neutrófilos/linfócitos para o desenvolvimento de toxicidade grau 4. Curva Receiver Operating Characteristic (ROC).

Tabela 1

Grupos sem efeitos tóxicos e toxicidades grau 4 em relação ao ponto de corte da relação neutrófilos/linfócitos (RNL).

	Toxicidades
	Sem efeitos	Grau 4	Total
RNL ≤ 1,68	12 (57,1%)	9 (42,9%)	21 (100%)
RNL ≥ 1,68	39 (92,9%)	3 (7,1%)	42 (100%)
	51 (81,0%)	12 (19%)	63 (100%)

Legenda: Teste de Qui-quadrado.

 

 

Dentre as malignidades hematológicas avaliadas, não se observou um comportamento padrão de uma determinada doença apresentar RNL abaixo de 1,68 e toxicidade grau 4. Para aquelas que obtiveram RNL acima de 1,68 e toxicidade grau 4, não se presenciou um comportamento único, que pudesse excluí-las do estudo. Ao analisar as doenças onco-hematológicas de forma isolada, a leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma não Hodgkin (LNH), mieloma múltiplo (MM), leucemia linfoide aguda (LLA), linfoma de Hodgkin (LH) e leucemia linfoide crônica (LLC) de fato ficaram de acordo com os achados da pesquisa, apresentando RNL abaixo de 1,68 e toxicidade grau 4. Porém, para síndrome mieloproliferativa (SMP) e síndrome mielodisplásica (SMD) não foi observada tal associação diretamente, visto que não havia registros de toxicidades grau 4 para estas patologias. Vale salientar que os pacientes avaliados foram acompanhados durante o período de 1 ano, sendo que alguns desfechos ainda eram de resposta mínima ou parcial, permanecendo em tratamento. Neste aspecto, os eventos tóxicos devem continuar sendo avaliados durante todo o tratamento.

Para a análise do desfecho, foram avaliados os pacientes após o período de follow-up de 1 ano. As relações celulares foram comparadas com os desfechos: óbito, doença ativa ou remissão. Não foram encontradas diferenças significativas.

Os valores das relações neutrófilos/linfócitos, plaquetas/linfócitos e linfócitos/monócitos durante a terapia e o tipo de tratamento utilizado também foram avaliados, porém não foram utilizados devido à variedade de fármacos administrados aos pacientes analisados, pois isto influenciaria na contagem dos componentes sanguíneos e na avaliação estatística.

 

DISCUSSÃO

 

O processo inflamatório e os elementos figurados do sangue, como neutrófilos, monócitos, linfócitos e plaquetas, assim como as relações neutrófilos/linfócitos (RNL), plaquetas/linfócitos (RPL) e linfócitos/monócitos (RLM) vêm se mostrando relacionados aos eventos cancerígenos e ao desfecho clínico, sendo que valores elevados entre estes componentes, eventualmente, têm indicado prognósticos desfavoráveis aos pacientes.^(19-21)

De acordo com os resultados apresentados para as doenças onco-hematológicas, encontrou-se RNL significativa (p=0,048) de pacientes sem efeitos tóxicos em relação àqueles que apresentaram grau 4 de toxicidade (risco de morte), conforme critérios de classificação estabelecidos pelo CTCAE.⁽⁶⁾ Através da curva Receiver Operating Characteristic (ROC), se estabeleceu um ponto de corte de 1,68, sendo que os pacientes com RNL abaixo deste valor demonstraram risco de 9,7 vezes (2,3 – 41,7) de desenvolverem toxicidade grau 4 (p=0,001). Quanto ao quadro clínico, não se evidenciou diferença significativa da RNL vinculada ao óbito, remissão da doença e doença ativa. As demais relações analisadas, RPL e RLM, não apresentaram valores significativos (p≤0,05) correspondentes ao desfecho clínico e à toxicidade.

A introdução da RNL como indicador de valor prognóstico tem sido retratada em estudos recentes, principalmente associando-a às malignidades sólidas.⁽¹⁵⁾ Segundo apontamentos de Bojaxhiu et al.,^.(16) houve associação com o valor prognóstico da relação RNL e da RPL em 186 pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, submetidos à quimiorradioterapia primária ou adjuvante, no período de 2007 até 2010. Neste caso, a RNL se mostrou um indicador para a mortalidade, mas não se vinculou com a toxicidade. A RPL não demonstrou associação com o desfecho e com a toxicidade. Valores aumentados da RNL, antes do tratamento quimioterápico, também demonstraram associação com um desfecho negativo em pacientes com câncer de pulmão metastático e recorrente de células não pequenas e foram descritas como um biomarcador de prognóstico rápido, acessível e útil nos estudos de Rapport et al.,⁽¹⁷⁾ o qual observou 56 portadores adequados e submetidos ao tratamento com o fármaco nivolumabe.

Para Cassidy et al.,⁽¹⁸⁾ que analisaram indivíduos com melanoma em estágio III ou IV irressecável, tratados com ipilimumab (197 pacientes) e com inibidores BRAF (65 pacientes), de 2006 até 2011, a RNL, calculada no período pré-tratamento e até 9 semanas após o início da terapia medicamentosa, não demonstrou associação com o desfecho clínico dos indivíduos tratados com inibidores da BRAF. Porém, em pacientes com estágio avançado e tratados com ipilimumab, a RNL aumentada associou-se com pior sobrevida global, sobrevida livre de progressão e resposta clínica ao tratamento, favorecendo o desenvolvimento da doença e morte. Assim, estes concluíram que uma RNL elevada contribui para a redução do benefício clínico, sendo que a RNL antes do tratamento pode auxiliar na escolha da terapia, conforme as características clínicas do paciente. Por outro lado, a RNL durante a terapia pode favorecer o monitoramento da doença e a avaliação da ação terapêutica.

As demais relações analisadas no presente estudo, plaquetas/linfócitos (RPL) e linfócitos/monócitos (RLM), não apresentaram valores significativos (p≤0,05) correspondentes ao desfecho e à toxicidade. Em Suzuki et al.,⁽¹⁹⁾ observaram-se 17 pacientes com angiossarcoma de face e de couro cabeludo, tratados com radioterapia, e 56 controles considerados normais, entre o período de 2000 até 2016. A RPL não demostrou significância estatística, porém se demonstrou como um fator importante para a sobrevida livre de metástase em determinadas situações, como em pacientes com tumores pequenos (<10 cm).

A utilidade da RPL no prognóstico também foi demonstrada em Park et al.,⁽²⁰⁾ que estudaram 63 indivíduos com câncer metastático de células renais, em tratamento, entre 2007 e 2013, e apontaram que uma alta RPL contribuiu com uma menor sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença. Em Jakubowska et al.,⁽²¹⁾ a RLM pós-operatória, analisada em 160 pacientes portadores de câncer colorretal submetidos ao processo cirúrgico e 42 controles suscetíveis, se demonstrou como um fator prognóstico independente em pacientes diagnosticados com a doença.

Valores significativos associando as relações analisadas com ocorrência, aumento ou diminuição de eventos adversos/toxicidades não foram encontrados. O mesmo foi descrito por Khoja et al.,⁽²²⁾ que analisaram a RNL, RPL e relação eosinófilos/linfócitos (REL), antes, durante e após o tratamento com ipilimumab, em pacientes com melanoma cutâneo, entre 2008 e 2015. Isto pode ser explicado devido a circunstâncias como abandono do tratamento, transferência dos pacientes para outros hospitais, óbito e falta de padronização na classificação e descrição das toxicidades.

Devido aos crescentes índices relatados de doenças onco-hematológicas, é de valia clínica que novos biomarcadores e métodos de monitoramento terapêutico, desfecho e toxicidade dos pacientes sejam difundidos e aplicados nas rotinas analíticas dos exames. Dados referentes às contagens das células sanguíneas são facilmente acessíveis, visto que eles se encontram disponíveis em hemogramas completos realizados ao longo do período de diagnóstico, tratamento e pós-tratamento. Assim, a análise das relações citadas no estudo se apresenta como um teste barato, simples e seguro, além de apresentar significante custo-benefício, tanto para o acompanhamento do prognóstico dos pacientes quanto para a monitoração evolutiva da doença e do tratamento utilizado. Porém necessita-se que mais estudos semelhantes a este sejam realizados, com número amostral maior, para que se possa avaliar o comportamento da RNL especificamente para cada doença onco-hematológica.

 

AGRADECIMENTOS

 

A todos os mestres e colaboradores que contribuíram com a presente pesquisa. À Universidade do Vale do Taquari – Univates e ao Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia – Univates, que sempre proporcionaram um excelente ensino e o desenvolvimento de projetos de pesquisa de alta qualidade, além de contribuírem para a disseminação de conhecimentos tecnológicos e científicos vinculados à área da saúde e biotecnológica. Enfim, à minha mãe Deonez pelo apoio incondicional e por nunca ter medido esforços em prol da minha educação e ensino.

 

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Correspondência

Ana Carolina Dors

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