Internal quality control in cytopathology: the subjectivity dilema

 

Ana Cristina Santos Fernandes Pereira¹

Pedro Pereira da Silva Júnior¹

Eveline Pipolo Milan²

 

 

¹Farmacêutica especialista em Análises Clínicas – Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) – Natal-RN, Brasil.
²Professora Associada em Departamento de Infectologia – Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) – Natal-RN, Brasil.

Instituição: Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) – Natal-RN, Brasil.

Recebido em 027/10/2017

Artigo aprovado em 07/11/2018

DOI: 10.21877/2448-3877.201800632

 

INTRODUÇÃO

As micoses subcutâneas constituem um grupo heterogêneo de doenças de etiologia fúngica que têm em comum o fato de se desenvolverem no sítio onde ocorre um trauma transcutâneo. Este grupo inclui: esporotricose, cromo­blasmotomicose, feohifomicoses, zigomicose, eumicetoma, rinosporidiose e lacaziose.⁽¹⁾

Micetoma é uma infecção que acomete o tecido subcutâneo após a inoculação de microrganismos na pele em locais de pequenos traumas. Caracteriza-se pela ocorrência de tumoração, associada à formação de fistulas e à drenagem de grãos. Entretanto, outros tecidos, como ossos e articulações, também podem ser secundariamente comprometidos.⁽²⁾ Os micetomas são um importante grupo de infecções subcutâneas notoriamente difíceis de tratar. Nas últimas décadas, houve pouco progresso no tocante ao tratamento desta patologia.⁽³⁾

Em 1842, Gill, em Madura, na Índia, descreveu pela primeira vez esta síndrome clínica que chamou de foot tumor. Em 1846, Colebrook descreveu esta mesma enfermidade e lhe deu o nome de Madura foot. O pesquisador Vandyke Carter, em 1860, provou a natureza micótica do quadro descrito por Gill e analisou também vários aspectos da doença, como localização anatômica, evolução, destruição óssea, cor dos grãos e a maior incidência no sexo masculino. O autor denominou a enfermidade como Micetoma, termo utilizado até os dias atuais.⁽⁴⁾

Em 1906, foi proposto o nome Brumpt Madurella para um fungo isolado de um grão preto, retirado de uma lesão de micetoma.⁽⁵⁾

Pinoy, em 1913, dividiu micetoma em dois grupos, um causado por fungos verdadeiros, o eumicetoma, e o outro grupo causado por bactérias, actinomicetoma.⁽⁵⁾

Em relação ao actinomicetoma, em 1888, Nocard descreveu uma enfermidade causada por actinomiceto aeró­bico, e, em 1890, Eppinger apresentou o primeiro caso de infecção por Nocardia spp. no ser humano. Murray, em 1961, descreveu detalhadamente essa doença, relatando cerca de 179 casos.⁽⁶⁾

O gênero Nocardia abrange um grupo de bactérias ambientais que geralmente infectam hospedeiros imunode­primidos. Essas bactérias podem ser encontradas no solo, nas plantas em decomposição e outras matérias orgânicas, bem como na água doce e salgada.⁽⁷⁾

 

EPIDEMIOLOGIA

 

Os micetomas podem ser causados por vários agentes etiológicos distintos. Eumicetoma é o termo empregado quando a infecção é causada por fungos verdadeiros (eumicetos). Actinomicetomas, para os casos em que o agente etiológico é uma bactéria Gram-positiva filamentosa. Os actinomicetomas endógenos são causados por bactérias pertencentes principalmente ao gênero Actinomyces. Já os actinomicetomas exógenos são causados, sobretudo, por bactérias do gênero Nocardia. Na botriomicose, os agentes etiológicos mais frequentes são Staphylococcus aureus (40%) seguido por Pseudomonas spp. (20%).⁽⁸⁾

Entretanto, outros microrganismos são descritos, tais como: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus spp., Actinobacillus lignieresii, entre outros.^(9,10)

Nocardia é uma bactéria Gram-positiva que cresce em aerobiose. Ao contrário de outras bactérias Gram-positivas, estas se apresentam como uma bactéria filamen­tosa, com diferentes graus de ácido-resistência na micros­copia direta.⁽¹¹⁾

Actinomyces são bactérias anaeróbicas Gram-positivas que pertencem à microbiota da boca, do trato genital feminino e do intestino. Esse microrganismo só penetra na mucosa após uma lesão tecidual.⁽¹²⁾ Trata-se de uma bactéria de baixa patogenicidade, mas que pode causar enfermidades quando há uma porta de entrada. Alguns desses agentes invadem tecidos e formam finos grânulos.⁽¹³⁾

As espécies patogênicas de Actinomyces são encontradas exclusivamente em seres humanos, o que explica sua forma de contaminação ser conhecida como endógena. Estes microrganismos necessitam de um ambiente de microaerofilia para se instalarem.⁽¹⁴⁾ Actinomicose oro-cervicofacial é a forma mais frequente da doença, sendo observada em 55% dos casos.^(15,16)

Os agentes causadores dos diferentes tipos de micetoma exógeno são importantes saprófitos do solo. A porta de entrada é através de algum traumatismo na pele por algum material contaminado, tais como espinhos.⁽³⁾

Os agentes etiológicos mais frequentes dos eumice­tonas pertencem aos gêneros Madurella, Leptosphaeria, Pyrenochaeta, etc.^(17-19) Outros gêneros, tal como Exophiala, são mais raramente descritos.^(20,21)

No Brasil, os eumicetomas são causados mais frequentemente por três espécies de fungos: Madurella grisea, Madurella mycetomatis e Exophiala jeanselmei, nessa ordem de frequência.⁽²²⁾

Micetomas raramente são diagnosticados em áreas de clima temperado. A maioria dos casos é descrita em regiões tropicais onde esses agentes são endêmicos, especialmente em alguns países da África ocidental, como Senegal, Mali, Mauritânia e na Índia.

Na América Latina, a maioria dos casos foi relatada no México, Venezuela, Colômbia, Argentina e no Brasil.^(23,24)

Os estados brasileiros que contribuem com maior número de casos dessa doença são aqueles que se localizam acima do Trópico de Capricórnio: a maioria deles encontra-se na região nordeste.⁽²²⁾ As áreas endêmicas são geralmente áridas, com curta estação chuvosa e uma pequena variação na temperatura, seguida por um período mais seco. Essa condição climática propicia a sobrevivência desses fungos no seu habitat natural.⁽²³⁾

A frequência de micetoma é maior em homens, com uma proporção de 3 a 5:1.⁽²⁵⁾ São mais comumente observados em moradores rurais que exercem atividades ao ar livre, como agricultores, pastores, etc. Essa enfermidade geralmente afeta preferencialmente adultos entre 20 e 40 anos, no entanto, pode ocorrer em crianças e idosos em regiões endêmicas. Não é transmissível de animal para humano ou humano para humano.⁽²⁶⁾

Nocardia é geralmente um patógeno oportunista, desta feita, a maioria das infecções ocorre em pacientes com imunossupressão, tais como portadores de linfoma, neo­plasias, VIH, transplantados e os que fazem uso de medicamentos imunossupressores por longo tempo. Apenas 1/3 dos pacientes infectados por essa bactéria são imuno­competentes.⁽²⁷⁾

Independente do status imunológico do paciente, o isolamento de Nocardia em qualquer sítio deve ser considerado relevante.^(28,29)

As infecções por Actinomyces predominam no sexo masculino e em adultos jovens.^(30,31) A doença parece ser mais frequente em pacientes com idade entre 21-50 anos no gênero masculino e, em pacientes do sexo feminino, a maior incidência é encontrada entre 11-40 anos.⁽³²⁾ Não há predisposição racial ou fatores geográficos que influenciem na prevalência desta enfermidade.⁽³⁰⁾

A maioria dos casos de actinomicose cervical é de origem ontogênica e ocorre predominantemente em indivíduos imunocompetentes.⁽³³⁾

 

 

MANIFESTAÇÕES CLINICAS

 

Após o trauma e a inoculação no tecido subcutâneo, a lesão permanece indolor até a sua extensão para tecidos mais profundos e ossos. O período de incubação pode variar de algumas semanas a vários meses.⁽³⁴⁾

O típico quadro clínico caracteriza-se pela observação de uma massa subcutânea indolor, com crescimento, lentamente progressivo, formando vários seios de drenagem, com eliminação de pus e aglomerados de fungos sob a forma de “grãos” (Figuras 1 e 2).⁽³⁵⁾

 

 

Figura 1. Micetoma causado por Exophiala jeanselmei (acervo pessoal).

Figura 2. Micetoma causado por Madurella spp, com várias portas de entrada (acervo pessoal).

 

No tecido do hospedeiro, ocorre uma resposta inflamatória caracterizada pela presença de infiltrado neutrófilo e a formação de granulomas. O tecido comprometido, normalmente contém grãos. Esses agregados de estruturas fúngicas têm coloração variável, dependendo do agente causador.⁽³⁶⁾

A cor, forma e tamanho dos grãos são importantes para identificar o agente causador do micetoma (Tabela 1) e também para avaliar o prognóstico da doença. Os micetomas com grãos brancos são aqueles produzidos pelos seguintes agentes: Actinomadura madurae, Nocardia cavia e Nocardia brasilienses; os marrons, por Madurella mycetomatis; os negros, por Madurella grisea, Leptosphaeria senegalensis, Leptosphaeria tompkinsii, e Pyrenochaeta romeroi, e, finalmente, os vermelhos, que são encontrados unicamente no gênero Streptomyces pelletieri.⁽³⁴⁾

Infecções não tratadas, eventualmente destroem o tecido circundante, incluindo o osso e, por vezes, requerem amputação. O aspecto radiológico mais frequente dos micetomas caracteriza-se por edema de tecidos moles, seguido por esclerose óssea, cavidades ósseas e reação periosteal.⁽³⁷⁾ Actinomicose cervicofacial é a forma mais comum desta doença.^(38,39)

Os locais mais frequentemente envolvidos incluem: espaço submandibular, glândula parótida, dentes, língua, cavidade nasal, gengival, oral e hipofaringe, face medial do ariepiglótico, espaço parafaríngeo, área hioide e a área de cartilagem da tireoide, região frontal, gânglios do pescoço.^(40,41)

Actinomyces são bactérias geralmente de baixa patogenicidade e que não conseguem penetrar em tecido e mucosa saudáveis. Portanto, causam doenças a partir de uma lesão tecidual anterior,⁽⁴²⁾ após procedimento cirúrgico e/ou manipulações dentárias, em pacientes apresentando má higiene oral ou cárie, após tratamento odonto­lógico recente que geralmente envolve extração de um molar inferior. Actinomyces pode estar presente também em abcessos e fibroses. A infecção pode se estender para os músculos e ossos adjacentes,⁽⁴³⁾ especialmente a mandíbula.

Os fatores predisponentes para a infecção por Actinomyces são: desnutrição, radioterapia, alcoolismo, diabetes, imunossupressão, neoplasias.

Actinomyces pode ainda causar uma rara doença conhecida como actinomicose pélvica, que tem sua patoge­nicidade pouco conhecida e uma maior frequência em mulheres jovens em uso prolongado de dispositivo intrauterino.

 

DIAGNÓSTICO CLÍNICO-LABORATORIAL

 

O diagnóstico de micetoma é realizado através dos aspectos clínicos e da identificação do agente etiológico no tecido. No caso dos eumicetomas, a identificação fúngica é realizada através dos caracteres micromor­fo­lógicos, incluindo microscopia eletrônica para a visua­li­zação da conidio­gênese, temperatura de crescimento das colônias e raramente citometria de fluxo(44) ou, então, através de provas imunoquímicas, hidrólise da tirosina e hibri­dização de DNA. Atualmente, a identificação por técnicas de biologia mole­cular tem grande importância, visto que os agentes podem ter esporulação lenta, o que retarda a conclusão da identificação do gênero e espécies pelas técnicas morfoló­gicas.⁽³⁵⁾

O diagnóstico realizado pela análise microbiológica é otimizado quando o material é coletado por biópsia ou pequena cirurgia, com a finalidade de se obter o tecido contendo o agente causador. Esse procedimento evita o crescimento de possíveis contaminantes. O crescimento dos fungos que causam eumicetoma é bastante lento, por isso a cultura tem que ser incubada por até seis semanas para poder ser considerada negativa. Cortes histológicos revelam granulomas com grãos no interior do abscesso.⁽⁴⁵⁾

Os sinais e sintomas iniciais comumente encontrados nas infeções, tais como febre, início súbito de dor cervicofacial, edema, eritema e supuração podem estar ausentes na actinomicose cervicofacial.⁽⁴⁶⁾

O diagnóstico precoce da actinomicose pélvica é de extrema importância, permitindo assim o tratamento com antibióticos e evitando uma intervenção cirúrgica.^(47,48)

Existe certa dificuldade no isolamento dos Actinomyces na cultura microbiológica, devido ao fato desses microrganismos serem anaeróbicos e de exigirem mais de 14 dias de anaerobiose estrita.⁽⁴⁹⁾

Relatos de culturas negativas têm sido reportados.^(38,50) O diagnóstico definitivo da actinomicose é otimizado pela realização do exame histopatológico após a excisão, aspiração com agulha fina ou biópsia, revelando a presença de grânulos de enxofre.^(51,52)

Nocardia pode ser semelhante aos Actinomyces na coloração de Gram, no entanto, Actinomyces não são ácido-resistente e só crescem em anaerobiose.⁽⁷⁾

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 

O principal diagnóstico diferencial dos eumicetomas são as actinomicoses; outras enfermidades como espo­rotri­cose cutânea, neoplasias, Sarcoma de Kaposi, sífilis, lepra e leishmaniose cutânea podem se assemelhar ao eumice­toma em algum estágio da sua evolução. Na histo­patologia, os eumicetomas devem ser diferenciados da botriomico­se.⁽⁵³⁾

Deve ser dada uma ênfase maior ao pseudo­micetoma, pois este é mais difícil de se distinguir clinicamente do eumicetoma.

O pseudomicetoma, causado por Mycobacte­rium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa ou Staphylo­co­ccus aureus pode apresentar quadro clinico idêntico ao micetoma, porém jamais apresentará a eliminação dos grãos anteriormente mencionados.⁽³⁴⁾

O diagnóstico da actinomicose cervicofacial se torna bem complexo. Em um estudo realizado por Park et al.,⁽⁴⁰⁾ em quatro dentre sete casos se pensa em tumor maligno, em outros dois casos, a tumoração é diagnosticada como neoplasia ou doença granulomatosa baseada no diagnóstico radiológico.

 

TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO

 

O tratamento dessa enfermidade ainda é um problema, pois vários fármacos podem ser utilizados, com diferentes resultados. Entretanto, o que todas têm em comum é o longo período de tratamento. Micetoma é uma patologia que não apresenta mortalidade alta, mas a sua cronicidade tem como consequência elevada morbidade.⁽³⁴⁾

Os actinomicetomas respondem melhor ao tratamento clínico que os eumicetomas. Dentre os actinomicetomas, observamos que existe melhor resposta terapêutica aqueles causados por Nocardia spp. em relação aos outros agentes etiológicos, Actinomadura madurae e Streptomyces somaliensis.

A penicilina continua a ser o tratamento de escolha para infecções por Actinomyces, desde a introdução por Nichols e Herrel em 1948.⁽⁵⁰⁾

A maioria dos pacientes faz uso de antimicrobianos durante um período de uma a quatro semanas, quando a penicilina é combinada com metronidazol, ampliando o espectro de ação e deixando o ambiente desfavorável para o crescimento de Actinomyces.⁽⁵⁴⁾

Nos casos de monoterapia com penicilina, o tratamento tem a média de 52 semanas de duração;⁽⁵⁵⁾ o tratamento por via intravenosa é geralmente interrompido e substituído por antibióticos orais quando a melhora clínica é observada, impedindo a administração intravenosa prolongada de antibióticos.

A ocorrência do comprometimento ósseo ou de outros órgãos internos dificulta o tratamento em detrimento daqueles onde há comprometimento apenas de tecido subcutâneo e que apresenta melhor resposta à terapêutica antifúngica.⁽³⁴⁾

A maioria dos casos de micetoma actinomicótico causado por Nocardia spp. responde bem ao tratamento convencional, que pode ser realizado com sulfametoxazol com trimetropima + dapsona ou amicacina.^(5,8)

O tratamento do eumicetoma deve ser conduzido pelos dados clínicos, micológicos e histopatológicos para se concluir qual o melhor antifúngico a ser prescrito por um longo período de 8 a 24 meses. Itraconazol e terbinafina são as drogas de escolha para o tratamento dos eumicetomas, mas posaconazol e voriconazol são novas opções com excelente resposta.^(2,56)

A padronização de um tratamento para nocardiose é difícil por causa da falta de estudos prospectivos controlados. O gênero Nocardia apresenta um perfil de sensibilidade in vitro bem variável, de modo que o tratamento deve ser individualizado.⁽⁵⁷⁾

As sulfonamidas, incluindo sulfadiazina e sulfame­toxazol foram os antimicrobianos de escolha nos últimos cinquenta anos.⁽⁵⁸⁾ Mesmo sem o conhecimento da eficácia do trimetopim, a sulfametoxazol com trimetopim (SMX-TMP) é o mais utilizado nos Estados Unidos, sendo ativo contra a maioria das espécies de Nocardia. No entanto, Nocardia otitidiscaviarum é comumente resistente ao SMX-TMP e Nocardia nova e Nocardia farcinica são ocasionalmente resistentes.⁽⁵⁹⁾

Outras alternativas terapêuticas para o tratamento da nocardiose incluem: amicacina, imipenem, meropenem, ceftriaxona, cefotaxima, moxifloxacino, levofloxacino, line­zolida, tigeciclina e amoxacilina com ácido clavulânico. Imipenem apresenta melhor atividade que o meropenem e ertapenem contra as espécies de Nocardia.⁽⁶⁰⁾

TRATAMENTO CIRÚRGICO

 

Em alguns casos se faz necessária abordagem cirúrgica quando o tratamento medicamentoso não obtém uma resposta satisfatória. Pode-se chegar inclusive à amputação do membro afetado. Atualmente, o tratamento cirúrgico se faz cada vez menos necessário devido à boa ação dos fármacos e à procura aos serviços de saúde no início dos sintomas. O mesmo não se pode afirmar em relação aos eumicetomas, o qual geralmente necessita de tratamento cirúrgico combinado com antifúngicos.⁽³⁴⁾

Nagler et al.⁽³⁸⁾ defendem a hipótese de que pacientes com actinomicose não respondem bem à terapia antimi­crobiana antes da retirada dos grânulos e curetagem ou ressecção da lesão devido à presença de granulação no interior dos tecidos. De acordo com esses autores, esse procedimento cirúrgico facilita a ação dos antibióticos, reduzindo a duração do tratamento.

 

CONCLUSÃO

 

Visto que micetoma é uma doença que afeta principalmente pessoas de poucos recursos econômicos, procedentes de áreas rurais, é muito importante haver nas Unidades Básicas de Saúde equipes multipro­fissionais capazes de conduzir adequadamente a investigação diagnóstica e de instituir a terapêutica adequada. Além disso, é fundamental que o SUS disponha da medicação em fluxo contínuo para dispensar durante todo o período do tratamento, que, muitas vezes, supera 12 meses.

E, finalmente, é essencial que membros dessa equipe acompanhem o paciente, se possível em visitas domiciliares, no sentido de garantir a adequada adesão ao tratamento instituído, com a finalidade de evitar o desenvolvimento de sequelas incapacitantes.

 

 

Abstract

Mycetoma is an infection that affects the subcutaneous tissue by the inoculation of microorganisms on the skin after minor traumas. It is characterized by the occurrence of tumor, associated with fistulae and grain drainage. It is a group of subcutaneous infections with difficult treatment and epidemiology well defined, affecting preferably male rural workers. The causative agents may be fungi or bacterias. This article proposes to review recent data on epidemiology and treatment of these infections.

 

Keywords

Mycetoma; Actinomycosis; Diagnosis; Treatment

 

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Correspondência

Ana Cristina Santos Fernandes Pereira

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