Hematological profile changes in patients infected with SARS-CoV-2

 

Bruna Vidal da Silva¹, Líllian Oliveira Pereira da Silva²

 

¹  Fundação Técnico-Educacional Souza Marques, Pós-Graduação em Análises Clínicas – Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

²  Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca – Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

 

Recebido em 01/09/2022

Aprovado em 27/09/2022

DOI: 10.21877/2448-3877.202200068

 

INTRODUÇÃO

 

A Covid-19 é uma doença com elevado potencial de gravidade e transmissibilidade, promovida por uma infecção respiratória aguda causada pelo SARS-CoV-2, um betacoronavírus que pertence à família Coronaviridae, descoberto em amostras de lavado broncoalveolar obtidas de pacientes com pneumonia na cidade de Wuhan, província de Hubei, China, em dezembro de 2019.⁽¹⁾

De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, do inglês, Centers for Disease Control and Prevention),⁽²⁾ a transmissão do SARS-CoV-2 ocorre através da exposição a fluidos respiratórios que carregam o vírus. Esta exposição pode ocorrer de três maneiras principais, ou seja, através da deposição das gotículas ou partículas respiratórias nas mucosas expostas de boca, nariz e olhos; pelo contato direto nas mucosas com as mãos sujas por fluidos respiratórios contendo o vírus, ou indireto por tocar superfícies contaminadas; e também pela inalação das gotículas de saliva ou partículas de aerossol.⁽²⁾

Tendo em vista a sua alta capacidade de transmissão, a Covid-19 foi declarada como Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional (ESPII) pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 30 de janeiro de 2020, após o início do surto na China e comprovado crescimento no número de casos em diversas partes do mundo, onde seu primeiro caso na América do Sul foi confirmado no dia 26 de fevereiro de 2020.^(3-5)

O SARS-CoV-2 pode apresentar um período de incubação diferenciado de acordo com determinada variante, que recebe esse nome por promover diferenciações de cada grupo genético, dando origem a mutações adicionais. Mundialmente, duas variantes de interesse (Eta e Zeta) e cinco de preocupação (Alpha, Beta, Delta, Gamma e Ômicrom) foram identificadas desde janeiro de 2022.^(6,7)

O coronavírus desencadeia a infecção através da dependência de expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2), que se liga ao receptor presente nas células do hospedeiro. A expressão dessa enzima pode ser achada em variados tipos de células humanas, incluindo pneumócitos A tipo 2, trato gastrointestinal e o endotélio de vasos sanguíneos. Com esta relação, sua patogenia estabelece um estado de hiperinflamação, chamado síndrome da “tempestade de citocinas”, caracterizada por liberar citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, como a IL-6 e IL-10 e TNF-α, que apresentam relação direta com a Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG).^(8-10)

É possível dizer que este excesso de quimiocinas e citocinas no organismo é responsável pelo recrutamento de células imunológicas e inflamatórias inespecíficas, como neutrófilos e monócitos, que, ao penetrarem no tecido pulmonar, no qual o SARS-CoV-2 está instalado, causam danos que podem resultar na apoptose das células pulmonares. Além disso, pode causar edema alveolar e vazamento vascular e, por fim, hipóxia e subsequente desconforto respiratório comumente observado nos pacientes.⁽¹¹⁾

Somado a isso, as alterações dos fatores de coagulação estão vinculadas ao estado de piora em pacientes graves. Tais alterações enfatizam a hipercoagulabilidade na fisiopatologia da Covid-19, como o aumento do dímero D, prolongamento do tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA).^(9,12)

Fleury⁽¹³⁾ forneceu evidências de que o impacto da infecção por SARS-CoV-2 na hemostasia e no sistema hematopoiético é clinicamente evidenciado por alterações significativas encontradas no perfil hematológico de pacientes infectados. O monitoramento desses parâmetros pelos laboratórios de hematologia apresenta efeito prognóstico e na evolução da doença, evitando assim que os pacientes necessitem de tratamentos prolongados, permanecendo em unidades de terapia intensiva (UTI) e, principalmente, que venham a óbito.⁽¹³⁾

Por fim, este artigo de revisão visa compreender e destacar a importância das alterações do perfil hematológico de pacientes que foram infectados por SARS-CoV-2, bem como o desenvolvimento de quadros graves e a relação com a alteração dos parâmetros que podem evoluir para casos de óbitos.

 

MATERIAL E MÉTODOS

 

O presente artigo foi elaborado através de uma revisão narrativa simples, com levantamentos de dados da literatura científica como PubMed, Google Scholar e periódicos da Capes, relacionados com as alterações hematológicas em pacientes infectados por SARS-CoV-2. A pesquisa utilizou trabalhos que foram publicados durante o período de 2020 a 2022, por meio da associação das palavras-chave “Covid-19”, “Sistema Hematopoiético” e “Hemostasia”. A escolha dos artigos se baseou na leitura de títulos, seguida dos resumos, e foram desconsiderados artigos que não se aplicavam ao tema e que se repetiam nas diferentes bases de dados.

 

RESULTADOS E DISCUSSÃO

 

Nos últimos dois anos, dados emergentes do manejo de pacientes infectados pelo coronavírus sugerem um envolvimento multissistêmico, principalmente no que diz respeito ao sistema hematopoiético.⁽¹⁴⁾ As alterações encontradas estão associadas às contagens de eritrócitos, como a diminuição da hemoglobina e aumento de ferritina; leucócitos, apresentando linfopenia, eosinopenia, neutrofilia; e plaquetas, desencadeando uma trombocitopenia e agregação plaquetária.⁽¹⁵⁾

A neutrofilia ocorre nos dias iniciais do curso da doença, tendo uma diminuição após tratamento imediato. Este comportamento dos neutrófilos ocorre em consequência da tempestade de citocinas e do estado de hiperinflamação, evidentes na fisiopatologia da Covid-19. Já outros autores relatam que a neutrofilia é um achado inerente e comum em pacientes que foram tratados em UTI por todo o período de internação e que, além disso, teria relação com uma infecção de origem.^(16-18)

O parâmetro da razão neutrófilo/linfócito (RNL) é calculado dividindo-se a contagem absoluta de neutrófilos pela contagem absoluta de linfócitos. O nível elevado dessa razão aponta em direção a um fator de risco para mortalidade, e não apenas para quadros de doenças infecciosas.⁽¹⁹⁾ Qin e colaboradores acreditam que o monitoramento de RNL e linfócitos pode servir como um sinal de alerta e prognóstico da Covid-19. Em seu estudo, 452 pacientes com Covid-19 foram recrutados, dos quais 286 foram diagnosticados com infecção grave, apresentando baixas contagens de linfócitos e alta contagem de RNL. Destes 452 pacientes infectados pelo vírus, cerca de 201 (44%) tinham doenças crônicas como diabetes, hipertensão e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).⁽²⁰⁾

Um estudo retrospectivo de cunho descritivo elaborado por Reis e colaboradores analisou 93 prontuários de pacientes diagnosticados com Covid-19. No que diz respeito à série branca do hemograma, as variáveis médias de neutrófilo, eosinófilo, linfócito e razão neutrófilo/linfócito (RNL) apresentaram melhora significativa no momento da alta de internação se aproximando dos níveis da normalidade, comparada ao ato da admissão hospitalar. No processo de admissão foram encontrados: neutrófilos (mm³) 6299,05; linfócitos (mm³) 1234,87 e RNL 6,38. Já se aproximando dos valores de referência, os resultados correspondentes à alta hospitalar foram: neutrófilos (mm³) 5947,51; linfócitos (mm³) 1978,23 e RNL 3,57.⁽¹⁰⁾

Oliveira Junior e Lourenço, baseados em suas experiências laboratoriais, descreveram que, em resposta à reação de fase aguda, há uma alteração nos eritrócitos – estimulando a coagulação intravascular disseminada – e na hemoglobina. Isso ocorre devido à codificação de proteínas não estruturais pelo RNA do vírus, que pode prejudicar a estrutura da hemoglobina, retirando o átomo de ferro necessário para o transporte de oxigênio. Tal perda da ligação do ferro pode ser explicada, em parte, pelo início da queda da saturação de oxigênio, mesmo que na maioria dos pacientes infectados sejam encontrados valores entre 93% a 95%.⁽²¹⁾

Na série vermelha ou eritrograma, a redução dos níveis de hemoglobina pode ser explicada pelo estado de inflamação sistêmica causada pelo SARS-CoV-2. Mertoglu e colaboradores, em um hospital na Turquia, observaram que os valores de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito e VCM (volume corpuscular médio) foram baixos e que os valores de RDW (amplitude de distribuição dos glóbulos vermelhos) achados estavam muito elevados em um número significativo de pacientes. Sendo assim, a presença de anemia em pacientes que desenvolveram Covid-19, através da inflamação sistêmica, suprime a produção ou reduz o tempo de meia-vida dos eritrócitos.⁽²²⁾

Outro achado hematológico muito importante é o elevado nível de ferritina sérica e a sua associação à Covid-19 grave, visto a sua estimulação por citocinas relacionadas ao processo inflamatório. A ferritina é uma proteína com a capacidade de armazenar ferro, de fase aguda da resposta imunológica, que está indiretamente ligada ao mal prognóstico da doença causada pelo SARS-CoV-2.^(23,24)

Através de um estudo realizado por Taneri e colaboradores, altos níveis de ferritina foram encontrados em paciente com idade mais avançada, hipertensão arterial sistêmica e em pacientes com quadros graves ou que foram admitidos em UTI.⁽²⁵⁾ Dados de outro estudo confirmam estes resultados, em que dos 10.614 pacientes com Covid-19, 4.992 tiveram quadros graves e com comorbidades (coagulopatias, câncer e diabetes mellitus) estavam com níveis significativamente aumentados de ferritina sérica.⁽²⁶⁾

As plaquetas são fragmentos citoplasmáticos de megacariócitos, que participam de forma ativa da resposta imunológica e constituem um papel fundamental na resposta inflamatória, imunidade inata, hemostasia, coagulação, entre outros. Além disso, a trombocitopenia está frequentemente associada a infecções virais como as causadas pelos vírus HIV, dengue, influenza e hepatite C.⁽¹³⁾

A alteração mais marcante da série plaquetária em pacientes infectados por SARS-CoV-2 é a trombocitopenia, que ocorre por uma baixa produção de plaquetas pela medula óssea, podendo variar de acordo com a gravidade da infecção.⁽²⁷⁾ Em uma meta-análise, realizada por Lippi e colaboradores, dos 1.779 pacientes diagnosticados com Covid-19, os que apresentavam a forma grave da doença tiveram uma contagem plaquetária significativamente menor. Somado a isso, a trombocitopenia apresentou um risco cinco vezes maior de doença grave e também foi associada a uma maior mortalidade.⁽²⁸⁾

Houve especulações sobre as possíveis causas das alterações plaquetárias em pacientes infectados pelo Coronavírus. Primeiro, o SARS-CoV-2 leva a inibição da hematopoese, por meio da invasão direta de células da medula óssea ou células hematopoiéticas. A segunda hipótese seria porque o pulmão pode ser um dos órgãos onde os megacariócitos maduros liberam plaquetas e que a trombocitopenia em pacientes infectados pelo vírus pode estar associada diretamente ao dano pulmonar.^(27,29)

A infecção causada pelo SARS-CoV-2 provoca um espectro de doenças e alguns pacientes desenvolvem um estado com quadro pró-inflamatório grave que pode estar associado a uma coagulopatia única e relacionada a um fenótipo endotelial pró-coagulante.⁽³⁰⁾ Nesses casos, a fisiopatologia da coagulopatia é complexa e se deve à relação entre elementos celulares e plasmáticos do sistema hemostático com componentes da resposta imune inata. A infecção produz uma elevação proeminente de produtos de degradação d fibrina (PDFs) e dímero D, que ocorre em decorrência do estado de hipercoagulabilidade sistêmica e de eventos tromboembolíticos venosos.⁽³¹⁾

No estudo realizado por Han e colaboradores, 94 pacientes foram admitidos no Hospital Renmim com infecção confirmada por SARS-CoV-2. Estes foram divididos em três subgrupos (fenótipo clínico comum, grave e crítico) e um controle. Os valores de dímero D e PDFs em todos os casos de SARS-CoV-2 foram substancialmente mais elevados do que os do grupo controle. Além disso, os níveis de dímero D e PDFs em pacientes com infecção grave foram maiores do que aqueles em pacientes com as formas mais leves de Covid-19. Por fim, comparado com o grupo controle, a atividade do tempo de protrombina foi menor em pacientes infectados pelo vírus.⁽³²⁾

Em 2020, Tang e colaboradores obtiveram amostras de testes de coagulação de pacientes que desenvolveram pneumonia pelo novo coronavírus, em que as diferenças entre sobreviventes e não sobreviventes foram investigadas. Dos 183 pacientes com esta característica da Covid-19, 75 (41%) tinham doenças crônicas, incluindo doença cardiovascular e cerebrovascular, doenças respiratórias, tumores malignos e doenças hepáticas e renais. Após o término das análises, foi demonstrado que os pacientes que foram a óbito apresentaram os níveis de dímero D e PDFs significativamente mais altos, assim como TP e TTPA mais longos em comparação aos dos sobreviventes.⁽³³⁾

O desenvolvimento do quadro clínico da infecção por SARS-CoV-2 vai em direção ao prolongamento de TP e TTPA, que ocorre devido ao consumo de seus fatores diante da ativação desregulada da cascata de coagulação em virtude da lesão endotelial e pulmonar, expondo assim a fatores pró-coagulantes.⁽³⁴⁾

Baseado nos estudos mencionados anteriormente, ficou evidente que pacientes que apresentam algum tipo de comorbidade ou doença crônica estão mais suscetíveis a desenvolver complicações relacionadas a infecção por SARS-CoV-2. Logo, é sábio salientar que mais estudos avaliando o perfil hematológico de pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 precisam ser realizados futuramente, tendo em vista que se trata de um vírus com alta taxa de transmissão e mutação.

Percebe-se que o monitoramento contínuo destes parâmetros hematológicos é uma conduta importante para evitar a evolução da doença, assim como as suas consequências a longo prazo. Esta ação servirá como auxílio ao estabelecimento das intervenções clínicas necessárias para salvar a vida dos pacientes infectados pelo coronavírus.

 

CONCLUSÃO

 

Com base nos dados expostos, nota-se que o SARS-CoV-2 apresenta alta capacidade de invadir as células do hospedeiro, se instalar e se multiplicar. A infecção causada por este vírus desempenha um acometimento multissistêmico, demonstrando que muitos pacientes, principalmente os que apresentaram casos graves da doença, desenvolveram alterações importantes do perfil hematológico.

Em relação aos parâmetros do perfil hematológico, foi possível constatar que as principais alterações em pacientes infectados com o coronavírus são: trombocitopenia e aumento do dímero D; diminuição da hemoglobina, resultando em anemia; linfopenia, neutrofilia e alta contagem de RNL e, por fim, prolongamento de TP e TTPA. Diante do quadro multissistêmico e de hiperinflamação, as alterações encontradas em alguns destes parâmetros indicam conexão com um prognóstico, levando a internações e casos de óbitos, o que torna o monitoramento destes parâmetros uma importante arma no controle da evolução da doença.

 

REFERÊNCIAS

 

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Correspondência

Líllian Oliveira Pereira da Silva

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