A relação entre o sistema sanguíneo ABO e a COVID-19: uma revisão sistemática
The relationship between the ABO blood system and COVID-19: a systematic review
Alexandre Geraldo1
Flávia Martinello2
1Docente da Universidade do Vale do Itajaí (Univali). Itajaí-SC, Brasil.
2Docente do Departamento de Análises Clínicas, Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Florianópolis-SC, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Florianópolis-SC, Brasil.
Recebido em 03/08/2020
Artigo aprovado em 17/08/2020
DOI: 10.21877/2448-3877.20200016
INTRODUÇÃO
Desde o primeiro surto em Wuhan, na China, em dezembro de 2019, a nova doença por coronavírus (COVID-19) se espalhou rapidamente tendo como consequência a declaração de pandemia no dia 11 de março de 2020 pela Organização Mundial de Saúde.(1)
Os fundamentos moleculares da síndrome respiratória aguda grave pela infecção por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e da doença que causa, doença por coronavírus 2019 (COVID-19), são pouco compreendidos. A genética é uma ferramenta importante para elucidar as causas e consequências e pode gerar insights que orientem intervenções terapêuticas para prevenir ou tratar doenças. Até o momento, pouco se sabe sobre a suscetibilidade genética à infecção por SARS-CoV-2 e às formas graves de COVID-19.(2)
Inúmeras pesquisas que investigam vacinas, testes moleculares e sorológicos, bem como estudos clínicos para a compreensão da fisiopatologia da COVID-19 vêm sendo publicados. A investigação da fisiopatologia tem explorado a relação entre o grupo sanguíneo ABO de pacientes infectados e que desenvolveram a COVID-19. Contudo, a atribuição do sistema sanguíneo ABO às infecções não é recente e não é exclusiva de infecções virais.(3,4)
O grupo sanguíneo ABO é exemplo de adaptação evolutiva onde, por milhares de anos, microrganismos e humanos interagiram de forma simbiótica ou patológica, influenciando na genética das populações e na evolução do genoma humano pela seleção natural de alelos específicos capazes de modificar a patogênese.(5)
Os antígenos do sistema ABO são carboidratos presentes na superfície das células sanguíneas, tecidos e nas secreções, os quais são adicionados por glicosiltransferases específicas, codificadas através de informações contidas no locus ABO.(6) A heterogeneidade fenotípica dos antígenos do Sistema ABO é demonstrada pelos diferentes genes que expressam as glicosiltransferases. O gene A codifica a enzima N-acetil-galactosamina transferase, que adiciona uma N-D-acetilgalactosamina ao antígeno H, formando o fenótipo A; já o gene B codifica a enzima galactosiltransferase, que adiciona uma D-galactose ao antígeno H gerando o fenótipo B. Quando há atividade das duas enzimas simultaneamente ocorre a formação do fenótipo AB, e quando não há atividade de ambas as glicosiltransferases temos o fenótipo O, composto apenas pelo antígeno H.(7)
A ação das glicosiltransferases pode ser diferente devido a produtos de genes alelos variantes ou mutantes do locus ABO. Estes antígenos são definidos como subgrupos ABO, os quais apresentam como característica uma significativa redução no número de sítios antigênicos expressos nas hemácias e nos tecidos. Isto ocorre porque as mutações genéticas desencadeiam uma alteração na especificidade das glicosiltransferases resultando em uma menor capacidade catalítica da enzima.(7,8)
Cotidianamente, o sistema sanguíneo ABO está associado aos eritrócitos. Contudo, a isomeria dos antígenos eritrocitários pode ser diferente em relação aos tecidos. Por exemplo, Schenkel-Brunner observou antígenos enantiômeros humanos do Grupo A presentes na mucosa gástrica.(9) Autores sugerem que não basta realizar a associação do sistema sanguíneo ABO com patógenos, mas também avaliar as estruturas precursoras dos antígenos ABO contidas nos tecidos, visto que a densidade antigênica tecidual pode variar entre pessoas do mesmo grupo sanguíneo. Atualmente são descritos seis tipos de substâncias precursoras para formação dos antígenos ABO:
Tipo 1: Galb1->3GlcNAcb1-> R;
Tipo 2: Galb1->4GlcNAcb1-> R;
Tipo 3: Galb1->3GalNAca1-> R;
Tipo 4: Galb1->3GalNAcb1-> R;
Tipo 5: Galb1->3Galb1-> R e
Tipo 6: Galb1->4Glcb1-> R.(9-11)
Embora haja essa diversidade de substâncias precursoras, o radical (R) será fundamental na determinação do antígeno final: no caso do sistema ABO, a presença da L-Fucose (Grupo O), associada ou não à D-galactose (Grupo B) ou à N-D-acetilgalactosamina (Grupo A).(9-11)
Nesse contexto, o objetivo desta revisão sistemática foi avaliar se a relação do sistema sanguíneo ABO com o SARS-CoV-2 envolve a isomeria ABO tecidual e subgrupos sanguíneos.
Material e métodos
Pesquisa na literatura
A pesquisa bibliográfica foi realizada no banco de dados do US National Library of Medicine National Institutes of Health (PubMed). Foram pesquisados artigos científicos publicados entre janeiro e 28 de julho de 2020.
Primeira etapa
A busca foi realizada com a combinação de palavras-chave sistema sanguíneo ABO, sistemas sanguíneos e COVID-19, utilizando-se duas combinações codificadas conforme descrição:
T1 = Coronavirus OR 2019-nCoV OR 2019nCoV OR COVID-19 OR SARS-CoV-2 AND Blood Group.
T2 = Coronavirus OR 2019-nCoV OR 2019nCoV OR COVID-19 OR SARS-CoV-2 AND Blood Group ABO.
Os títulos e resumos dos artigos encontrados na plataforma foram analisados e selecionados de acordo com os critérios de inclusão e exclusão.
Para ambas as combinações de palavras-chave (T1 e T2) foram utilizados os seguintes critérios de inclusão dos manuscritos:
- artigos publicados no período estipulado;
- estudos de caráter clínico, revisões bibliográficas, comunicações, cartas ao editor e relatos de caso;
- estudos que apresentassem em seu resumo qualquer informação relacionando os grupos sanguíneos com a SARS-CoV-2.
Foram considerados como critérios de exclusão:
- estudos que realizaram análise de outros grupos sanguíneos apenas, não ABO;
- artigos sem informação clínica ou laboratorial do grupo sanguíneo ABO relacionados ao SARS-CoV-2.
Segunda etapa
Após a primeira etapa para ambas as combinações de palavras-chave foi realizada a codificação das publicações e a leitura completa dos artigos. Os critérios de exclusão da segunda etapa foram:
- estudos que realizaram análise de outros grupos sanguíneos apenas, não ABO;
- artigos sem informação clínica ou laboratorial do grupo sanguíneo ABO relacionados ao SARS-CoV-2.
Análise de dados
Os dados coletados foram agrupados e organizados no programa Excel®, descritos e organizados em forma de quadros. Os resultados foram expressos em percentuais e números absolutos.
Resultados e Discussão
A combinação de palavras-chave T1 na plataforma PubMed buscou 311 manuscritos. Destes, 36 (11,6%) passaram para a segunda etapa, a qual excluiu 21 (86,1%) manuscritos. A combinação de palavras-chave T2 encontrou 16 manuscritos, sendo todos também encontrados com a combinação T1. Os 15 manuscritos incluídos na revisão estão apresentados no Quadro 1.
Nenhum dos manuscritos apresentados no Quadro 2 mencionou que a isomeria antigênica ABO tecidual poderia predispor indivíduos a infecções por SARS-CoV-2 ou agravamento da COVID-19. Embora haja estudos que apontem a ligação de patógenos aos antígenos ABO.(27-31) Springer e colaboradores relatam que a ligação entre bactérias e antígenos ABO ocorre somente com um dos enantiômeros do monossacarídeo ABO.(3) A isomeria dos antígenos ABO parece influenciar nas reações antígeno-anticorpo. A ausência da análise sob a ótica da relação de antígenos histológicos ABO e a adesão do SARS-CoV-2 a estes pode estar relacionada à complexidade dessa análise. As estruturas de carboidratos são extremamente complexas devido à existência de inúmeras formas isoméricas que resultam de vários isômeros posicionais, tipos de ligação (a ou b) e configurações de vários blocos de formação de monossacarídeos. Essa complexidade resulta nas limitações das ferramentas analíticas disponíveis para esses estudos, como a espectrometria de massa, espectrometria de mobilidade iônica, fotodissociação ultravioleta a vácuo, cromatografia líquida de interação hidrofílica e a espectrometria de mobilidade iônica-massa.(32)
Embora não tenha sido mencionada a isomeria ABO tecidual, 40% dos estudos discutiram a possibilidade de os antígenos histológicos ABO influenciar na transmissão ou gravidade da COVID-19. Dentre os seis manuscritos, apenas um era artigo original, os demais eram correspondências ou comunicação breve.
O epitélio que reveste o trato gastrointestinal, respiratório, urinário e reprodutivo expressa uma grande quantidade de glicolipídios e glicoproteínas que resulta na formação dos antígenos ABH e Lewis.(9) Destaca-se que o manuscrito 012 sugere a influência do status de secretor ABO e antígenos de Lewis na criticidade dos pacientes com a Covid-19.(23)
Apenas um manuscrito (correspondência 009) discutiu a possibilidade de o impedimento estérico afetar a saturação do receptor de diferentes isótipos de anticorpos anti-A1IgG em pacientes que desenvolveram COVID-19.(20) Essa hipótese veio à tona na discussão sobre o tratamento com plasma convalescente em pacientes com COVID-19.(33,34) A discussão do manuscrito 009(20) corroborou a hipótese de outros autores quanto ao uso do anticorpo natural anti-Gala1-3Gal presente em plasma de doadores de sangue, o qual poderia neutralizar o SARS-CoV-2 por meio da ligação no escudo glicano.(35,36) Porém, a discussão aborda o impedimento estérico de anticorpos e não a isomeria de hidratos de carbono ABO teciduais. Desta forma, esse manuscrito não foi contabilizado nesse quesito. Contudo, o mesmo manuscrito discutiu a relação de subgrupos sanguíneos ABO com SARS-CoV-2, sem detalhá-la. Nesse contexto, outros estudos demonstraram menor expressão dos antígenos de subgrupo ABO em plaquetas e no fígado.(37,38)
Não há estudos que apontem que subgrupos sanguíneos ABO poderiam ser menos susceptíveis à infecção por SARS-CoV-2. As discussões sobre o assunto são decorrentes do manuscrito 011(22) e o de Zhao e colaboradores.(39) Este último não consta em nossos resultados visto que o periódico não está indexado no PubMed e foi publicado sem revisão por pares. Esses autores avaliaram a associação dos grupos sanguíneos ABO e o risco de pneumonia por SARS-CoV-2 em pacientes hospitalizados na China. Eles observaram que o grupo sanguíneo A foi associado a um risco maior de adquirir COVID-19 em comparação com não-A, enquanto que o grupo sanguíneo O foi associado a um menor risco para a infecção em comparação com grupos sanguíneos não-A.(39) O manuscrito 011, ao utilizar os dados publicados por Zhao e colaboradores e realizar novas análises estatísticas, demonstraram que os pacientes do grupo sanguíneo A estavam em maior risco de hospitalização após a infecção por SARS-CoV-2, enquanto que os pacientes do grupo sanguíneo O tinham menor risco.(22)
Ainda que a maior repercussão científica tenha ocorrido em torno da correspondência 011,(22) o artigo original 008 avaliou em dois meses 1.980 pacientes com COVID-19 grave em sete hospitais de quatro cidades, bem como 2.381 participantes controles da Itália e Espanha durante o ápice concomitantemente de casos de SARS-CoV-2. Além da análise genética do HLA e do Cromossomo 3p21.31, os autores analisaram o lócus ABO e evidenciaram um risco maior no grupo sanguíneo A do que em outros grupos sanguíneos e efeito protetor no grupo sanguíneo O em comparação com outros grupos sanguíneos.(19)
O manuscrito 012 apresentou resultados de pacientes dos Estados Unidos da América do grupo sanguíneo O com COVID-19 com quadros clínicos menos graves e menor tempo de hospitalização quando comparados com pacientes do Grupo A com a doença.(23) O manuscrito 013 discute os achados do manuscrito 011 e observou o menor risco de trombose no grupo sanguíneo O em comparação com indivíduos não-O. Além disso, os autores fazem importantes considerações sobre possíveis mecanismos biológicos pelos quais o sistema ABO modula o risco trombótico, principalmente em pacientes com COVID-19.(24) As discussões desses manuscritos também são fundamentadas em outros estudos que identificaram associações entre grupos sanguíneos ABO e SARS,(27) Plasmodium falciparum,(28) Helycobacter pylori(29), vírus Norwalk(30) e Neisseria gonorrhoeae(31) ou com a gravidade das doenças causadas por esses patógenos.
Apenas o manuscrito 015 contestou as associações entre o grupo sanguíneo ABO e COVID-19. O estudo observacional de uma grande população de militares, que estavam confinados em um porta-aviões francês e que foram infectados ao mesmo tempo, não encontrou associação entre o grupo sanguíneo e a COVID-19. Os autores acreditam que essa associação possui ressalvas, uma vez que pacientes hospitalizados com COVID-19 foram infectados em tempos e em situações epidemiológicas diferentes, comprometendo assim a análise de dados.(26)
Considerações Finais
Um fato importante observado em nosso estudo foi que os manuscritos não categorizados como artigos originais apresentaram uma análise mais profunda dos aspectos imunohematológicos do sistema sanguíneo ABO. Dentre os sete manuscritos que responderam aos nossos objetivos, quatro foram classificados como correspondências, uma comunicação breve e apenas um artigo original. Murugesan e colaboradores realizaram um estudo classificando os manuscritos pesquisados e excluíram relatos de caso, resumos, cartas e comentários.(40) Segundo Greenhalgh, os níveis de evidência científica são hierarquizados e classificados de acordo com o grau de confiança dos estudos, que está relacionado à qualidade metodológica dos mesmos, sendo que relato de caso é o que possui menor poder em revisões sistemáticas.(41) Diferentemente desses autores, acreditamos que ao excluir cartas e/ou comentários dessa revisão sistemática, análises profundas sobre o aspecto do sistema sanguíneo ABO e infecções por SARS-CoV-2 teriam sido excluídos e prejudicariam a discussão científica e as conclusões da revisão.
Devido à pandemia da COVID-19 e à emergência do novo vírus, a Organização Mundial da Saúde considera que reflexões submetidas aos editoriais dos periódicos científicos não devem ser excluídos de revisões sistemáticas, uma vez que possíveis questionamentos, hipóteses, dados ou teorias podem proporcionar soluções para doenças infecciosas graves, como a SARS-CoV-19.(1)
Observamos nesta revisão que há poucos manuscritos que relacionam o sistema sanguíneo ABO com a infecção por SARS-CoV-2 ou com a gravidade da COVID-19 e que são necessários mais estudos originais com observações à isomeria antigênica e de anticorpos anti-ABO.
Entre as limitações da nossa revisão, não pesquisamos se as comunicações, comentários, cartas, etc. foram submetidos à revisão por pares. Além disso, a busca de estudos foi realizada em apenas um banco de dados e mais pesquisas para elucidar a relação entre o sistema sanguíneo ABO e a COVID-19 devem ainda ser publicados.
Abstract
The assignment of the ABO blood system to infection is not new and is not exclusive to viral infections. The relationship between COVID-19 and the ABO blood group of infected patients has been investigated. The purpose of this review was to assess whether the association between ABO blood system and SARS-CoV-2 involves tissue ABO isomerism and blood subgroups. A systematic review was carried out with search until July 28, 2020 in PubMed database. Three hundred and eleven manuscripts were obtained, of which 15 met the inclusion criteria and were included in the study. Forty percent of the studies discussed the possibility of ABO tissue antigens influence the transmission or severity of COVID-19. No manuscript mentioned that ABO tissue antigenic isomerism could predispose individuals to SARS-CoV-2 infections or severe COVID-19. A manuscript discussed the possibility of steric impediment affect receptorsaturation of the different antibodies A1IgG isotypes in COVID-19 patients. If the letters, correspondences or comments were rejected, deep analyzes of ABO blood system and SARS-CoV-2 infections relationship would have been excluded, and would undermine the scientific discussion and conclusions of the review.
Keywords
ABO Blood-Group System; COVID-19; SARS-CoV-2; Coronavirus infections
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Correspondência
Alexandre Geraldo
Universidade do Vale do Itajaí (Univali)
Rua Uruguai, 458 – Centro
Itajaí-SC, Brasil