COVID-19 e Diabetes: a relação entre duas pandemias distintas

COVID-19 and Diabetes: two distinct pandemics and their relationship

 

Mauren Isfer Anghebem1,2

Fabiane Gomes de Moraes Rego1

Geraldo Picheth1

1Departamento de Análises Clínicas, Universidade Federal do Paraná. Curitiba-PR, Brasil.
2Escola de Ciências da Vida, Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Curitiba-PR, Brasil.

Instituição: Universidade Federal do Paraná. Curitiba-PR, Brasil.

Recebido em 28/07/2020
Artigo aprovado em 12/08/2020
DOI: 10.21877/2448-3877.20200001

INTRODUÇÃO

O mundo enfrenta uma nova pandemia viral, responsável pela doença coronavírus-19 – COVID-19, e permanece lutando contra outra, bem mais antiga, o Diabetes mellitus (DM). Estima-se que mais de 460 milhões de pessoas no mundo apresentem DM e que o número de afetados deve aumentar 50% em vinte anos.(1) Concomi­tante­mente, no presente, temos registrados quase 9 milhões de casos confirmados da COVID-19 no mundo e este número permanece crescendo.(2) São duas pandemias em curso, as quais guardam relações entre si.

As infecções humanas por coronavírus são conhecidas há décadas, em especial a síndrome respiratória aguda grave (SARS) e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS). No entanto, a partir de dezembro de 2019, um novo coronavírus – SARS-CoV-2, passa a circular no mundo, causando a COVID-19.(3,4)

O espectro clínico da COVID-19 tem se mostrado bastante variado e abrangente, desde uma infecção assin­tomática até manifestações severas que podem culminar em síndrome do desconforto respiratório agudo grave e morte. Sugere-se que os casos graves tenham relação com fatores de risco como hipertensão, diabetes e doenças cardiovasculares, embora diversos aspectos sobre a fisio­patologia da doença, a evolução clínica e o padrão de resposta imunológica ainda não tenham sido totalmente eluci­dados.(5,6)

A infecção por SARS-CoV-2 pode ativar respostas imunes inatas e adaptativas. Contudo, resposta inflamatória inata descontrolada e resposta imune adaptativa prejudicada podem resultar em danos teciduais, tanto em sítio específico quanto de forma sistêmica. Muitos pacientes com infecção severa por COVID-19 exibem concentrações séricas expressivamente elevadas de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6 (interleucina-6) e IL-1b, bem como IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10, MCP1, MIP1a (também conhecido como CCL3) e TNF. A ativação conjunta destas múltiplas citocinas tem sido descrita como a “tempestade perfeita” para o processo inflamatório.(7-10)

A hiperglicemia crônica, característica do diabetes, em conjunto com outras alterações metabólicas nesta patologia, concorre para alterações imunológicas e um ambiente inflamatório que favorece infecções severas e de difícil tratamento.(11) Evidências científicas têm mostrado que, de fato, pacientes com DM internados com COVID-19 apresentam longo período de internação hospitalar, complicações graves da doença e maior mortalidade quando comparados a pacientes não diabéticos com COVID-19.(12)

Este estudo destaca aspectos da relação entre COVID-19 e o diabetes.

 

Entrada do SARS-CoV-2 na célula humana

 

O genoma do SARS-CoV-2 apresenta 79% de similaridade com o genoma do SARS-CoV, causador da SARS; entretanto, eles são suficientemente divergentes para que o primeiro tenha sido caracterizado como um novo beta coronavírus. Ao verificar a semelhança estrutural dos domínios de ligação ao receptor do SARS-CoV e do SARS-CoV-2, pesquisadores sugeriram que o novo coronavírus, assim como o SARS-CoV, pudesse usar a proteína transmem­brana ACE-2 (do inglês, angiotensin-converting enzyme 2, ou enzima conversora de angio­tensina 2) como receptor para a entrada na célula.(13-17)

A entrada do SARS-CoV-2 nas células humanas que expressam a ACE-2 é mediada pela glicoproteína spike (S) do envelope viral. Em todos os betacoronavírus, uma única região da proteína S, denominada domínio de ligação ao receptor (RBD), medeia a interação com o receptor da célula hospedeira. A afinidade entre ACE-2 e o RBD do SARS-CoV-2 é dez a vinte vezes maior quando comparada com o RBD do SARS-CoV.(18) Esta expressiva afinidade é um dos fatores responsáveis pela rápida expansão do vírus.

A proteína S é dividida em dois domínios, subunidades ou regiões: S1, que é responsável pela ligação do vírus ao receptor celular, e S2, responsável pela fusão das membranas viral e celular.(15) Depois de ligar o receptor, uma protease da célula hospedeira cliva a proteína S, que libera peptídeos de fusão, facilitando a entrada de vírus.(19) Esse mecanismo requer a ativação da proteína S pelas proteases das células hospedeiras, o que implica a clivagem da proteína S no limite dos domínios S1 e S2 ou no domínio S2. O processo de clivagem ocorre em duas etapas; a primeira clivagem é feita pela protease furina para que os vírus recém-formados possam usar a serina protease trans­mem­branar 2 (TMPRSS2) para a clivagem adicional da proteína S e internalização do vírion.(20)

Como as células epiteliais alveolares apresentam elevada expressão de ACE-2 e TMPRSS2, elas foram apontadas como a principal porta de entrada do SARS-CoV-2 no pulmão, órgão preferencialmente agredido na COVID-19.(20) No entanto, os receptores ACE-2 também são expressos em outras células, como as intestinais, hepáticas, renais,(21) e superexpressos nas células b pancreáticas, que produzem insulina.(22) Logo, é plausível que a infecção pelo novo coronavírus afete o metabolismo da glicose e possa complicar quadros de DM ou mesmo desencadeá-lo.

 

Diabetes mellitus e COVID-19

 

O Diabetes mellitus (DM) é uma síndrome de etiologia múltipla decorrente da falta e/ou incapacidade da insulina em exercer adequadamente seus efeitos, resultando em hiperglicemia crônica.(23) O quadro hiperglicêmico favorece vias metabólicas responsáveis pela formação de produtos finais de glicação avançada, AGEs (do inglês, Advanced Glycation End-Products), liberação de citocinas pro-inflamatórias e estresse oxidativo.(24) Este ambiente inflamatório torna pacientes com DM mais propensos a infecções, com piores desfechos.(11) Enquanto que a taxa de mortalidade por doenças cardiovasculares em pessoas com DM tem reduzido, a pneumonia tem se destacado como causa de morte, com diferentes agentes etiológicos envolvidos.(25)

Os casos de maior gravidade e os casos fatais de COVID-19 ocorrem em pessoas mais velhas e com comorbidades como diabetes, doenças cardiovasculares, hipertensão, câncer, doenças pulmonares crônicas.(26)

Uma metanálise envolvendo 33 estudos e 16.003 participantes mostrou que pacientes com DM e COVID-19 têm maior risco de severidade, com razão de chance de 2,75 (IC 95%: 2,09 e 3,62; p <0,01) quando comparados àqueles com COVID-19 e sem DM; e têm maior risco de mortalidade, com uma razão de chance de 1,90 (IC 95%: 1,37 e 2,64; p <0,01). A prevalência de DM em pacientes com COVID-19 foi de 9,8% (IC 95%: 8,7% e 10,9%), após ajuste de heterogeneidade.(27)

Durante os surtos de SARS em 2003 (SARS-CoV), a hiperglicemia foi um preditor independente de mortalidade e morbidade. Mesmo pacientes sem DM e com quadros leves de SARS, sem uso de corticosteroides durante o percurso da infecção, apresentaram concentrações elevadas de glicemia em jejum no primeiro dia de internamento quando comparados aos pacientes internados com suspeita de SARS, mas que depois tiveram diagnóstico de pneumonia causada por outros agentes.(28) Na atual pandemia de COVID-19 existem estudos apontando o DM como preditor independente de mortalidade entre os pacientes com COVID-19.(29,30) Esta associação, entretanto, não foi corroborada em outras publicações, o que torna este tema ainda em disputa por novas evidências.(31,32)

Durante a lesão pulmonar aguda, a ACE-2 alveolar parece estar sub-regulada (menor atividade). Isso diminuiria o metabolismo da angiotensina II, resultando em concentrações locais mais elevadas dessa proteína, o que aumenta a permeabilidade alveolar e promove a lesão pulmonar.(33) Apesar de não ser totalmente conhecida a razão pela qual pessoas com DM desenvolvem formas mais severas de COVID-19, além da participação do sistema imune, fica a esclarecer se a participação da ACE-2 é relevante para o processo.(25)

ACE-2 e ACE, embora homólogas, exercem funções distintas no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Enquanto que a ACE converte a angiotensina I em angio­ten­sina II, promovendo vasoconstrição e aumento da pressão arterial, a ação da ACE-2, por sua vez, reduz a quantidade de angiotensina I, que é transformada no vaso­constritor angiotensina II pela ACE, resultando em vaso­dilatação e redução da pressão arterial. Isto é, a ACE-2 compete com ACE na transformação da angiotensina I ao transformá-la em angiotensina 1-9. ACE-2 ainda tem a função de degradar a angiotensina II em angiotensina 1-7, que age na via do receptor Mas, ocasionando respostas anti-inflamatórias.(34)

O SARS-CoV afeta a parte endócrina do pâncreas com consequente hiperglicemia, possivelmente pela super­expressão de ACE-2 pelas células das ilhotas pancreáticas, estas responsáveis por hormônios como a insulina, que controla a glicemia.(22) O mesmo ocorre nas infecções pelo SARS-CoV-2, que entra na célula humana utilizando o mesmo receptor ACE-2. Pacientes com DM têm aumento na expressão de ACE-2, o que pode ser um fator predis­ponente à infecção pelo SARS-CoV-2.(35)

Múltiplos efeitos, ainda pendentes de estudos mais robustos, como a glicação da ACE-2 ampliada pela hiper­glicemia crônica, ou mesmo uma ação direta do SARS-CoV-2 modificando a atividade desta enzima, podem ser as causas do gatilho final para o estado de hiperinfla­mação e hipercoagulabilidade em pacientes com DM e COVID-19.(31,36,37)

Bode e colaboradores (2020) avaliaram 1.122 pacientes internados com COVID-19 em 88 hospitais americanos, sendo 451 pacientes com DM (hemoglobina glica­da ³ 6,5%) ou hiperglicemia transitória (duas ou mais glicemias > 180 mg/dL em um período de 24 horas e com hemoglobina glicada < 6,5%) e 671 pacientes sem alterações glicêmicas. Interessante foi o fato de que os pacientes com hiperglicemia transitória tiveram taxas maiores de mortalidade e ficaram hospitalizados por um período mais longo entre a admissão e a morte do que os pacientes com DM, sugerindo que a hiperglicemia aguda, per se, seja um fator de risco independente para mortalidade por COVID-19, por afetar de forma mais agressiva o sistema imune.(12)

De fato, o estado hiperglicêmico é responsável pela ativação anormal do sistema imunológico, com: a) imunidade mediada por células inatas prejudicada; b) comprometimento da fagocitose pelos neutrófilos, monócitos e macrófagos; c) comprometimento da quimiotaxia dos neu­trófilos e sua atividade bactericida; e d) liberação exacerbada de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a interleucina-6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFa). Estas alterações na imunidade inata favorecem as infecções severas em pessoas com DM.(12,25) De maneira similar, os casos graves de COVID-19 são caracterizados por uma “tempestade de citocinas” deletéria ao hospedeiro, com supera­tivação da via fator nuclear kappa B(NF-kB).(3)

Estudos in vitro mostraram que a exposição das células epiteliais pulmonares a altas concentrações de glicose aumenta significativamente o risco de infecção pelo vírus Influenza, indicando que a hiperglicemia pode aumentar a replicação viral in vivo.(38) Contudo, embora o DM tenha sido associado a piores desfechos em pacientes com COVID-19, a suscetibilidade aumentada à infecção por SARS-CoV-2 em pessoas com diabetes ainda é discutida.(39,40)

As características inflamatórias do DM e da COVID-19 desencadeiam também o desequilíbrio entre o processo de coagulação e a fibrinólise, com concentrações aumentadas dos fatores de coagulação (prolongamento do tempo de protrombina) e inibição relativa do sistema fibrinolítico. A resistência à insulina, característica do diabetes tipo 2 (DM2), está associada à disfunção endotelial e aumento da agregação e ativação plaquetária. Essas anormalidades favorecem o desenvolvimento de um estado pró-trombótico hipercoagulável.(41)

Outro fator pode contribuir para o aumento do risco e da gravidade da infecção pelo SARS-CoV-2 no diabetes. O DM está associado a um aumento da protease furina, envolvida na entrada do SARS-CoV-2 na célula humana.(42) A endoprotease furina está associada à clivagem da proteína S (S1/S2) do SARS-CoV-2, e esta clivagem é reque­rida para a eficiente fusão do vírus com a célula hospedeira.(20)

A base fisiopatológica de ambas as pandemias, DM e COVID-19, justifica a dosagem de marcadores labora­toriais de inflamação em pacientes com esta doença. Na hiperinflamação e nos casos severos da COVID-19 é esperado um aumento de IL-6, proteína C reativa, dímero-D, ferritina sérica e VHS, prolongamento do tempo de protrombina – TP, e redução na contagem de plaquetas, entre outras alterações. As concentrações de IL-6, fibrino­gênio, proteína C reativa e dímero D são significativamente superiores em pacientes com COVID-19 na presença do DM, quando comparados àqueles sem DM.(25,43,44)

As atividades plasmáticas das enzimas lactato desi­drogenase (LD), alanina aminotransferase (ALT ou TGP) e gama-glutamiltransferase (GGT) têm se apresentado elevadas em pacientes com pneumonia por SARS-CoV-2, e têm sido reportadas atividades ainda mais elevadas quando os infectados apresentam DM ao serem comparados  aos pacientes com COVID-19 sem diabetes. Pacientes com DM e COVID-19 apresentam concentrações reduzidas de proteína total, albumina, pré-albumina e hemoglobina, indicando uma maior probabilidade de desnutrição destes pacientes durante o curso do processo viral.(6)

 

SARS-CoV-2: gatilho para o DM?

 

É conhecido que alguns vírus têm relação com o desenvolvimento e complicações do DM, como o vírus da Hepatite C,(45) vírus da encefalomiocardite, o Coxsackie B vírus(46,47) e o SARS-CoV.(22)

O novo coronavírus, SARS-CoV-2, causa agressão direta às células das ilhotas pancreáticas.(48) É plausível, portanto, que este vírus promova alterações no metabolismo e na homeostasia da glicose e favoreça o início do DM em indivíduos susceptíveis, ou amplie a severidade das complicações associadas ao diabetes já manifesto.(49) Entretanto, ainda não há evidências robustas para sustentar a hipótese de um potencial efeito diabetogênico da COVID-19.

 

Considerações finais

 

A COVID-19 e o DM são duas pandemias distintas. A primeira é nova, pouco conhecida, aguda e com elevado grau de transmissibilidade. O diabetes é uma das mais antigas patologias conhecidas, uma síndrome crônica, não transmissível, com predisposição genética, que em tempos atuais se converteu em pandemia global. Ambas, contudo, exigem cuidados específicos.

Pessoas com diabetes têm risco aumentado para infecções severas produzidas por diferentes agentes, incluindo o SARS-CoV-2. Os mecanismos propostos para explicar a associação entre DM e COVID-19 incluem um processo inflamatório exacerbado, alterações na coagulação e na resposta imune, e agressão direta do SARS-CoV-2 às células das ilhotas pancreáticas, responsáveis pela regulação glicêmica.(48)

Importante destacar que o tipo do diabetes pode ser relevante no estudo desta patologia com a COVID-19. Embora tanto o diabetes tipo 1 (DM1) quanto o DM2 sejam caracterizados por hiperglicemia crônica, são duas entidades patológicas distintas, de etiologia múltipla e poligê­nica.(50) O DM1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas mediada por anticorpos. No DM2, caracterizado por resistência à insulina e forte associação à obesidade, ocorre aumento da secreção de fatores pró-inflamatórios e citocinas por ativação crônica da resposta inata. Ambas as condições, DM1 e DM2, podem estar associadas à resposta imune exacerbada identificada em pacientes com DM e COVID-19.(51,52)

Os dados disponíveis até o momento não diferenciam os tipos de DM em suas relações com a COVID-19, dificultando as contribuições e comparações da síndrome metabólica preexistente no DM2 contra quadros de hiper­glicemia sem outros distúrbios metabólicos concomitantes, como acontece no DM1. Dados retrospectivos sobre a prevalência de infecção em diabetes sugerem que as pessoas com DM1 apresentam maior risco de infecções em geral quando comparados à DM2, embora a taxa de mortalidade seja semelhante.(36)

Na presença do diabetes e COVID-19, a hidratação adequada também deve ser garantida e cuidadosamente monitorada, e, em especial para pacientes com DM1 com picos hiperglicêmicos e febre; a presença de cetonúria também deve ser avaliada com frequência.(53)

Pacientes com DM hospitalizados com a forma grave de COVID-19 precisam de monitoração glicêmica frequente e perene durante todo o tempo de internamento. O controle glicêmico rígido pode ser um aliado importante na limitação da replicação viral e duração da COVID-19 em pacientes com diabetes.(36) Estudos recomendam que o controle da hiperglicemia seja realizado, preferencialmente, com insulina, evitando o uso de metformina e dos inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), como a canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina.(53)

Não há dados disponíveis sobre o manejo mais apropriado de pacientes com diabetes infectados por SARS-CoV-2, bem como pacientes com COVID-19 que desenvolvem descompensação da glicemia. Monitoramento rigoroso da glicose e avaliação cuidadosa das interações medicamentosas podem atenuar o agravamento de sintomas e efeitos adversos. Embora a hiperglicemia geralmente constitua a principal preocupação neste contexto, não se deve descartar a possibilidade de episódios hipoglicêmicos como resultado da interação entre tratamento medica­mentoso, patogênese viral e distúrbios metabólicos típicos do DM. As estratégias terapêuticas e as metas ideais de controle da glicemia devem ser formuladas com base na gravidade da doença, idade, presença de comorbidades e complicações relacionadas ao diabetes e outros fatores. Uma abordagem de equipe multidisciplinar, incluindo infec­tologistas, endocrinologistas, pneumologistas, psicólogos, farmacêuticos, nutricionistas e fisioterapeutas pode ser necessária durante os períodos prolongados de hospita­lização e recuperação. Atenção especial deve ser dada àqueles com nefropatia diabética ou complicações cardíacas relacionadas ao DM, pois eles também correm um risco maior de desenvolver a forma grave de COVID-19 e morte.(26,32) Finalmente, maior vigilância dos pacientes ambulatoriais com DM, bem como redução do tempo de hospitalização de pacientes com DM, podem ter impacto positivo em seus resultados.

A COVID-19 é um elemento novo ao diagnóstico. Embora o conhecimento das características do vírus e da sua virulência esteja avançando rapidamente, muito necessita ainda a ser descoberto. A interação entre a COVID-19 e o diabetes seguramente amplia o campo da pesquisa, onde novas descobertas serão necessárias para responder as perguntas que se avolumam sem respostas.

 

Abstract

The world faces two distinct pandemics, which have some relationship with each other. Diabetes mellitus (DM) promotes a chronic inflammatory state that makes the affected more prone to general infections. The acute disease caused by the new coronavirus, COVID-19, as well as DM, alters the immune system, which can activate a harmful cytokine storm in the host. DM has been considered as an age-independent risk factor for the severity of COVID-19. In fact, people with DM are prone to a more severe clinical course of COVID-19 with a higher rate of morbidity and mortality. A strong relationship between COVID-19 and DM lies in the fact that SARS-CoV-2 uses the ACE-2 protein as a receptor to enter the human cell, which is overexpressed by pancreatic islet cells, especially in people with DM. After invading the host cell, the virus degrades ACE-2, reducing its anti-inflammatory activity. In addition, SARS-CoV-2 is believed to directly affect the endocrine part of the pancreas, with consequent hyperglycemia. However, it is not clear how glycemic changes may be related to the severity of COVID-19; and, whether SARS-CoV-2 has diabetogenic potential. However, the mechanisms proposed to explain the observed association between DM and COVID-19 include inflammation, changes in the immune response, coagulation and direct aggression of the virus to pancreatic beta cells. As diabetes is associated with severe manifestations of COVID-19, the first step is to avoid contamination of people with DM by SARS-CoV-2. Then, every patient with COVID-19 who has DM should be considered severe. Finally, frequent glycemic monitoring in patients with COVID-19 should be considered, since the control of hyperglycemia has been shown to be effective in promoting better clinical outcomes.

 

Keywords

COVID-19; Diabetes; Pandemic

 

 

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